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全球逐鹿,研發競速|癌癥免疫治療的新靶點出現

發表于 2020-01-19

在過去的幾年里,PD-1抑制劑作為在學術界、在癌友圈聲名鵲起的抗癌明星,飽受關注。由此引發的免疫檢查點調控的藥物研發也日趨火爆,除PD-1、PD-L1、CTLA-4、LAG-3等已迅速上市并持續進行臨床研究的成熟免疫抑制劑外,TIM-3抗體因其在PD-1藥物耐藥動物T細胞中的高表達結果,逐漸進入臨床及研發視野,成為新的前沿關注靶點。

 

TIM-3抗體是何方神圣

 

TIM-3 (T-cell immunoglobulin-3)T細胞免疫球蛋白粘液素3在2002年第一次被發現,在免疫系統中起到免疫調控及抑制作用,與細胞凋亡息息相關。TIM-3會選擇性的部分表達在T輔助細胞、T調控細胞、樹突細胞、單核細胞、肥大細胞及NK細胞上,其在腫瘤細胞如黑色素瘤、胃癌、B細胞淋巴瘤等中也多有表達。

 

TIM-3有多種配體,與其他免疫檢查點分子不同的是,TIM-3并非在所有T細胞激活后得以上調(促進表達),其僅在CD4+輔助T細胞1和CD8+細胞毒性T細胞中上調,參與協同抑制作用。

 

TIM-3通過與其配體Galectin-9結合后激活,從而直接或間接促進外周免疫耐受,抑制機體的抗腫瘤免疫。臨床前研究表明,在TIM-3高表達的癌癥疾病當中,TIM-3加強后的表達與疾病發展以及降低的生存率息息相關。TIM-3抗體就是通過抑制TIM-3表達實現免疫治療抗癌作用。

 

TIM-3抑制劑如何實現腫瘤抑制?

 

TIM-3作為重要的免疫調控因子,其免疫調節具有多樣性,TIM-3參與Th1和Th17細胞的凋亡、CD8+T細胞的耗竭、并促進Treg細胞核MDSC大量的擴增,其存在不利于集體的抗腫瘤免疫,阻斷TIM-3信號通路或聯合處理其他協同刺激信號可有效抑制腫瘤生長。

 

但目前對TIM3免疫調節的機制研究仍不全面,對其調控因子及下游信號通路仍需進一步深入。TIM-3作為與PD-1、CTLA-4相似的分子,已成為免疫治療腫瘤的新靶點分子,對腫瘤患者臨床治療勢必起到新的推動作用。

 

TIM-3抑制劑的研發進展如何?

 

到目前為止,關于TIM-3抗體的研發還處在早期臨床階段。由諾華制藥(Novartis)研發的MGB453已進入臨床安全性及療效試驗,來自美國沃爾瑟姆(TESARO)的TSR-022也已進入人類試驗有效性評估階段,相關文獻報道其主要方向將放在與PD-1抗體聯合治療的臨床療效。

 

國產原研藥在TIM-3靶點上也同樣不甘落后,2019年4月3日,恒瑞醫藥登記啟動SHR-1702單藥研發項目,并開展聯合PD-1抗體治療晚期實體瘤的I期藥動學和藥效學研究。恒瑞醫藥該項研究的主要目的是確定SHR-1702單藥或聯合卡瑞利珠單抗在晚期實體瘤受試者中的劑量限制性毒性(DLT)與最大耐受劑量(MTD)。

 

目前全球尚無TIM3靶點相關藥品獲批上市,在研項目19個,最快的原研項目仍尚處于II期臨床階段,其中中國在研企業多達6家。各大制藥企業的加速布局,足見該靶點在癌癥免疫治療中的火熱態勢。

 

 

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