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什么是ROS-1融合基因?關于ROS-1基因重排的臨床治療

發表于 2020-01-13

全球癌癥“惡首”非肺癌莫屬,而在肺癌中80%-85%的非小細胞肺癌(NSCLC),更是臭名昭著。對于NSCLC腫瘤的治療手段,從傳統的放化療,發展到分子靶向治療、免疫治療及聯合治療,逐漸日趨成熟。

 

在臨床主力靶向治療用藥中,除多數藥物研發多年來聚焦的EGFR突變、ALK重排之外,針對ROS1重排等基因的治療方式開始慢慢受到重視。


盡管依照2018年統計數據計算,美國地區每年新增約2000至4500例ROS1融合基因陽性的非小細胞肺癌患者。然而事實上,相較于其他常見基因突變靶點,僅有約1%-2%的非小細胞肺癌患者攜帶ROS1基因重排。


那么,ROS1又為何會成為新藥研發的重點方向之一?


什么是ROS-1融合基因?


ROS1基因最初是于1986年在鳥肉瘤病毒(UR2)發現的具有獨特致癌作用的基因序列。2007年科學家首次在非小細胞肺癌(NSCLC)中發現ROS1基因重排,并在卵巢癌、胃癌、大腸癌等惡性腫瘤中也同樣觀察到該靶點基因融合現象。


ROS1屬于胰島素受體家族的一種單體型受體酪氨酸激酶。其在人類中的生物學作用尚未明確,仍然是一個“孤兒”受體酪氨酸激酶,目前尚未找到已知的配體。


ROS1屬于酪氨酸激酶胰島素受體基因,盡管ROS1受體酪氨酸激酶在人體正常組織的功能尚未明了,但其基因重排機制已較為清晰。


ROS1基因由胞內酪氨酸激酶活性區、跨膜區及胞外區3部分組成,其重排位點主要發生在ROS1基因的32-36外顯子。在NSCLC中ROS1基因主要與其他基因(CD74、SLC34A)發生融合時,會持續激活ROS1酪氨酸激酶區及下游信號通路,進而引起腫瘤的發生。


ROS-1基因的好兄弟ALK基因


最近的氨基酸序列分析顯示,在酪氨酸激酶區ROS1與ALK有49%的同源性,因為ALK酪氨酸激酶小分子抑制劑克唑替尼crizotinib)的作用靶點在ALK激酶催化區的ATP結合位點,ROS1激酶催化區的ATP結合位點與ALK激酶催化區的ATP結合位點二者同源性高達77%,因此ALK酪氨酸激酶小分子抑制劑克唑替尼(crizotinib)在治療ROS1發生融合變異的NSCLC中具有明顯療效。

 

ROS1基因重排與ALK基因重排在NSCLC中于2007年被同時發現。由于ALK/MET多靶點RTK小分子抑制劑克唑替尼的成功研發,盡管在NSCLC中只有3%-7% ALK基因重排,但克唑替尼的臨床治療取得巨大成功。這使得ALK激酶抑制劑克唑替尼快速獲得FDA批準用于EGFR無突變、ALK重排陽性的NSCLC的個體化治療。


ROS-1基因重排的臨床治療

 

1、克唑替尼(crizotinib)

2014年ROS1基因重排發現后的臨床治療元年,研究者將ROS1重排的NSCLC患者納入臨床研究PROFILE 1001的擴展隊列,共50例NSCLC患者入組,其中有3例達到完全緩解,總體反應率ORR)為72%,中位無疾病進展時間(mPFS)為19.2個月?;谝陨涎芯拷Y果,克唑替尼FDA和歐洲藥品管理局(EMA)批準治療晚期ROS1-重排的NSCLC。


克唑替尼相關不良反應較多,主要為腹瀉(56%)、惡心(55.3%)、嘔吐(43.9%)、便秘(37.1%)和疲勞(21.7%)。ALT和AST異常發生率也較高(21%),而間質性肺炎發生率為2.4%。


2、勞拉替尼(lorlatinib)

勞拉替尼是針對ALKROS1的第三代酪氨酸激酶抑制劑。勞拉替尼擁有較高的中樞神經系統穿透能力,對中樞神經系統轉移患者、腦轉移患者都有較好的臨床療效。在支持該藥獲批的一項關鍵臨床試驗中,納入ROS1陽性NSCLC患者12例,6例(50%)部分緩解(PR),2例(17%)病情穩定(SD),總體反應率(ORR)為50%,中位無疾病進展時間mPFS為7個月。


值得關注的是,勞拉替尼的平均腦脊液濃度相當于未結合血漿濃度的75%,這意味著其優秀的穿透能力。在該臨床試驗中共5例患者有顱內可測量病灶,3例有顱內的客觀反應(60%)包括2例先前克唑替尼治療無效的患者。


另外,勞拉替尼安全性較好,相關不良反應主要是高膽固醇血癥(72%),高甘油三酯血癥(39%),水腫(39%)和周圍神經病變(39%)。


3、卡博替尼(cabozantinib)

卡博替尼是一種具有抗ROS1、MET、VEGFR 2、Axl和RET等的酪氨酸激酶抑制劑。除了肺癌,其在甲狀腺髓樣癌、晚期腎細胞癌和肝細胞均有一定療效。


盡管該藥可針對具有9個基因靶點,并覆蓋了較多癌種,但卡博替尼不良反應較明顯,相關不良反應較高的是疲勞(13%)、掌跖發紅(10%)、腹瀉(7%)、高血壓(7%)和乏力(5%)。


4、恩曲替尼(entrectinib)

恩曲替尼是一種強效的小分子酪氨酸激酶抑制劑,可抑制ROS1、NTRK和ALK的致癌重排。截至2017年9月,一項32例未接觸過靶向治療的ROS1融合陽性肺癌患者參與的臨床試驗數據顯示,ORR為78%,mPFS 29.6個月。


除此之外,恩曲替尼表現出較強的中樞神經系統(CNS)活性,6例顱腦轉移患者中有5例(ORR 83.3%)有治療反應。然而,恩曲替尼對最常見的ROS1耐藥突變問題,仍沒有很好的臨床解決方案。

ROS1抑制劑的前景如何?

 

隨腫瘤患病人數逐年增加,NCCN指南建議對已經失去手術機會轉移的NSCLC病例先行基因檢測,包括EGFR,ALK,ROS1KRAS等基因。雖然不斷有新藥研發,但截至目前為止,克唑替尼仍是FDA和EMA雙重批準治療ROS1重排NSCLC患者的唯一藥物。


但不可否認的是,由于ROS1重排患者常常發生中樞神經系統CNS)轉移,勞拉替尼、洛普替尼和恩曲替尼由于分子量較小,入腦濃度較克唑替尼更高,能夠能更好的控制CNS的轉移或者進展。


除研發更強效的ROS1抑制劑之外,由于大量實驗證據表明ROS1重排患者可能存在PD-L1高表達,因此目前藥品研發領域主要將目光集中在靶向藥物與免疫治療聯合試驗上。

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